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胆碱对脑功能影响的研究进展

胆碱对脑功能影响的研究进展

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胆碱是三甲基胺的氢氧化物 首次由Streker从猪胆汁 中提取出来,现已成为人类常用的食品添加剂,欧盟 1991 年将胆碱列为允许添加于婴儿食品中的产品胆碱属于B 族维生素是合成细胞膜磷脂的必须物质对保持细胞结 构完整和信号转导都有十分重要的作用对神经递质乙酰 胆碱的合成以及肝中脂质转运也极为重要又是甲硫氨酸 循环中合成S-腺苷甲硫氨酸的甲基供体 [1-2] 同时也是 α7 烟碱乙酰胆碱受体选择性激动剂 [3]

1 胆碱对神经系统发育的遗传学效应

有研究证实,胆碱在产前或出生后早期有高效的神 经营养作用 [4] 作为甲基供体胆碱调控组蛋白甲基化和 DNA 甲基化这两种调控基因表达的遗传机制很可能与神 经系统的发育和功能有关 [5] 胆碱通过调节神经元和内皮 祖细胞基因表达的表观遗传效应来改善脑功能啮齿类动 物在围生期可能通过这些表观调控机制影响胎儿海马血管 和神经发生神经突增生以及可塑性基因表达并最终导 致记忆功能的永久性变化 [6] 发育时期慢性甲基供体缺乏 会影响海马依赖性学习记忆和基因表达诸如蛋氨酸碱、叶酸与一碳代谢相关的营养物已经被证实对DNA 的甲 基化具有重要作用,而 DNA 甲基化是控制基因表达的一个 重要因素它们的缺乏会导致整个脑区高甲基化另外多 种多样的DNA 甲基化变化形式与神经生物学行为学以及 认知功能紊乱密切相关Tomizawa[7] 证实了胆碱与基因组甲基化的关系现甲基供体缺乏会使小鼠的新物体识别能力受损且恐惧感 消失;也发现甲基供体缺乏组小鼠的海马Gria1基因表达降 低且Gria1启动子区特异性cpG 岛高甲基化Ishii等 [8] 现生长发育时期甲基供体缺乏会影响成年小鼠的恐惧和焦 虑情绪 另外Blusztajn和Mellott[9] 发现胆碱能够影响2个 主要调控基因表达的表观遗传效应—DNA 甲基化和组蛋 白甲基化,提出啮齿类动物孕期高胆碱摄入能够提高成年 期认知功能和抵抗年龄性的认知退化这些行为学变化伴 随着电生理、神经解剖、神经化学的变化和多种皮质 马基因表达形式的变化,这些变化的基因包括了编码与 学习记忆生化机制相关的重要基因而且孕期摄入胆碱 可调控DNA(Dnmt1Dnmt3a)和组蛋 白 (G9a/Ehmt2/Kmt1c Suv39h1/Kmt1a) 甲基转移酶的表达停止摄入胆碱数月后 这些作用仍然存在且与胎儿肝和大脑皮质诱发的全基因 和特异性基因胞嘧啶甲基化相关,并与组蛋白 H3赖氨酸残 基4、9、27 的变化相关。也有相关研究显示正常老年人 群非文字记忆和视觉记忆与胆碱摄入量呈正相关但目前 还不清楚胆碱对这类人群认知功能的影响是通过调控表观 遗传合成乙酰胆碱还是合成磷脂

围生期摄入胆碱对出生后脑功能的影响

胆碱对大脑发育关键时期 ( 围生期) 的作用非常重要 它可以影响近期至远期的记忆功Langley等 [10] 发现早期 发育阶段高胆碱摄入能够改善自闭症小鼠的社交行为缺陷 和焦虑补充胆碱明显减少小鼠挖掘行为提高高架迷宫开 放臂的进入率和降低开放臂中花费的时间Gleen等 [4] 对胚 10 ~ 22 d 的孕期大鼠和其幼鼠 ( 出生后25 ~ 50 d)补充胆 碱,而成年时期未补充胆碱,其后代在开场试验中较少出 现焦在强迫游泳测试中移动较频繁表明发育时期补 充胆碱能够使个体抵抗抑郁等心理学障碍Kelley [11] 发现围生期未补充胆碱的唐氏综合征模型 Ts65Dn 小鼠和2N 小鼠脑部的胆碱基转移酶密度与空间记 忆能力呈负相关补充胆碱的 2N 小鼠其脑部转移酶密度与 记忆能力呈正相提示围生期补充胆碱能增强神经支配 并改善海马功能使其有可能成为未来人类唐氏综合症的 治疗策略。Ash等 [12] 增加围生期唐氏综合征模型大鼠胆碱 摄入,其后代老年时期空间识别能力增强基底部前脑胆 碱能神经元数量与大小均明显提高因此围生期摄入胆碱 对于携带唐氏综合征胚胎的孕妇也许是一种安全有效的治 方式并在很大程度上对老龄化人群基底前脑胆碱能神 经元起到保护作用

癫痫是一种突然发生反复发作的神经系统综合征 [13] 可引起海马神经元病理性改变并导致啮齿类动物空间学习 和记忆缺陷大量动物研究表明围生期补充胆碱对诸如 胎儿乙醇摄入癫痫和衰老所致神经损伤均有保护作用 Wong-Goodrich [14] 报道孕期大鼠在胚胎 12 ~ 17 d 时补充 胆碱能够缓解其后代癫痫所致的海马神经元退变齿状回 生及GFAP mRNA表达水平可抵抗谷氨酸脱羧酶表达 缺失并提高癫痫发作前BDNFNGFIGF-1水平表明产 前补充胆碱能够对其后代海马起到保护作用并抑制癫痫所 致的神经病理学改变以及认知功能损伤该作者还发现胚 12 ~ 17 d补充胆碱能够逆转其后代成年大鼠的远期空间 忆缺损与环境富集和训练改善大鼠癫痫导致的认知损 伤相比,单独产前补充胆碱能够在更大程度上提供类似的 神经保护作用,且水迷宫训练之后大鼠新生神经元门迁移 降低 [15] 表明预防性产前补充胆碱对红藻氨酸诱发癫痫所 致的远期认知功能和神经元损害具有保护作用对认知功 能康复可能有益该研究同时发现产前缺乏胆碱的大鼠 其后代不易出现红藻氨酸诱发的癫痫与一般饮食对照组 大鼠一样,存在类似癫痫所致的海马组织病理学改变 氨酸脱羧酶表达缺海马胶质纤维酸性蛋白和生长因子 的激活 [16]表明产前缺乏胆碱限制海马可塑性形成的同时 并没有加重海马短暂兴奋毒性损伤所致的癫痫以及后续的 神经病理学改变。以上研究结果表明产前补充胆碱能够 抑制癫痫所致的海马神经病理学改变并能对海马微环境 产生近期乃至远期的保护作用

铁缺乏或铁过量都会导致细胞和器官功能紊乱血浆 铁浓度较低时会限制铁吸收和血红蛋白合成从而造成贫 [17] Kennedy [18] 对胚胎期缺乏原铁的怀孕大鼠实施胆碱干预后其后代新物体识别能力恢复海马基因表达 加,而社交行为在产前胆碱补充组中部分改善表明产前 补充胆碱也许能辅助新生儿缺铁治疗改善长期认知和社 会情感缺陷并促使海马可塑性基因表达

孕期摄入乙醇是精神发育迟滞主要的原因乙醇致 畸的机制之一就是L1细胞黏附分子 (L1)功能的紊乱Tang 等 [19] 动物细胞实验表明出生后 6 d大鼠的颗粒神经元经 胆碱预处理能够显著降低乙醇对L1信号脂质筏中 L1 分布及L1控的神经突外生的影响但并不能使 L1功能 完全回到正常Hunt[20] 动物实验表明早期发育阶段补充 胆碱可使大鼠长期的记忆增强而且出生前后摄入胆碱可 抵抗乙醇产生的不良反应Otero等 [21] 发现患胎儿乙醇谱系 疾病动物的记忆和行为功能受损这些缺陷可能与乙醇诱 导的海马和前额叶皮质变化有关而胆碱可通过调控DNA 甲基化来抑制乙醇的致畸作用Kable[22] 的研究提示 胆碱 通过阻止胎儿乙醇相关的二甲基甘氨酸的减少从而促进 脑功能正向发育Monk等 [23] 发现胎儿期摄入乙醇降低海马 背部毒蕈碱 (M1)受体的密度 不能被胆碱逆转 而发育期乙 醇摄入增加M(2/4)受体的密度可被胆碱逆转表明围生 期补充胆碱能够通过影响胆碱能系统缓解乙醇相关的病理 改变。Boeke等 [24] 在895名母亲中评估了孕早期摄入胆碱 维生素B12、甜菜碱和叶酸对后代 7岁时视觉记忆和智力水 平的影响,结果表明除胆碱外摄入其他营养物和认知测试 不相关,孕期摄入合适剂量的胆碱对孩子 7岁时视觉记忆 的提高有明显帮助另外一项临床研究表明孕妇日常饮 食服用磷脂酰胆碱 (含适量的胆碱)并不能增强娩出后婴儿 的大脑发育身体发育语言发育短期视觉记忆和长期 情景记忆 [25] 这也许需要更长的后期随访来揭示可能出现 的效应

3 胆碱对成年个体认知功能的影响

胆碱作为质膜双层细胞外叶最常见的极性基团其摄 取是膜磷脂合成的限速步骤对缺血坏死神经元膜损伤的 及时修复和细胞存活极为重要有研究发现大鼠外伤性 脑损伤后,缺血再灌注引起脂质过氧化并启动多种细胞凋 亡途径,使海马和皮质神经元 α7碱胆碱能受体表达降 低并最终产生认知障碍,而选择性 α7烟碱乙酰胆碱受体 激动剂胆碱对外伤性脑损伤大鼠的神经功能有改善作用 Borges [26] 发现短期口服胆碱可提高全脑缺血大鼠海马 CA1神经元的存活时Guseva [27] 对全脑缺血性损伤小 鼠进行胆碱预处理和后处理发现在水迷宫测试中空间记忆 有一定的提高并可降低脑部炎症使外伤性脑损伤诱导 的烟碱乙酰胆碱受体表达缺陷回到正轨Jin等 [28] 也发现胆 碱可以通过上调 α7nAchR表达使低氧诱导因子 α 和血管 内皮生长因子产生加快从而促进全脑缺血大鼠的脑血管 和大脑皮质毛细血管再生,表明 α7nAchR激动剂可促进脑 损伤神经功能恢复但也有报道指出胆碱改善全脑缺血的 认知功能效果不明显Guseva等 [29] 报道两组大鼠创伤性脑 损伤前后,增加胆碱摄入组与普通饮食组相比认知功能紊乱均有出现差异不显著

胆碱亦可靶向增强胆碱能系统来调节记忆Blake等在海马背侧给予 α7烟碱受体激动剂胆碱可恢复东莨菪碱诱导的记忆障碍McCall等 [31] 比较了大鼠从断乳至成年早期单独喂养胆碱ω-3脂肪酸植物雌激素这些神经营养物质对情绪和海马可塑性的影响结果表明补充胆碱能够影响情绪功能,在开放场地暴露于捕食者时焦虑次数少在强迫游泳后较少发生行为相关的失望脂肪酸组和植物雌激素组效果都不及胆碱 组织学检查和行为学测试结果一致,胆碱组能显著增加海马新生神经元而植物雌激素不增加;另外胆碱和 ω-3脂肪酸在影响细胞膜合成方面有类似的生物学功能

4

胆碱作为神经营养类物质和甲基供体之一在围生期增加摄入也许能促进胎儿神经发育也可通过多种机制和途径改善相应脑功能缺陷,这些机制可能包括神经元和内皮祖细胞基因表达的表观调控激活 α7nAchR增强胆碱能神经系统保护细胞膜磷脂作用抵抗氧化应激等

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